Розулип Плюс капс. 20мг+10мг 90 шт. вн в Ангарске

Состав

Состав на 1 капсулу 20 мг+10 мг:
Tаблетка, содержащая розувастатин:
Действующее вещество: Розувастатин цинка (что соответствует розувастатину) 21,36 мг (20,00 мг).
Вспомогательные вещества: Целлюлоза кремниевая микрокристаллическая* 126,67 мг; кремния диоксид коллоидный безводный 0,22 мг; магния стеарат 1,75 мг.
* - Состав целлюлозы кремниевой микрокристаллической: целлюлоза микрокристаллическая 98,0%, кремния диоксид коллоидный безводный 2,0%.
Tаблетка, содержащая 10 мг эзетимиба:
Действующее вещество: Эзетимиб 10,00 мг.
Вспомогательные вещества: повидон К-25 5,00 мг, натрия кроскармеллоза 19,00 мг, целлюлоза микрокристаллическая 30,30 мг, маннитол 30,30 мг, натрия лаурилсульфат 4,40 мг, гипролоза 10,00 мг, магния стеарат 1,00 мг.
Твердая желатиновая капсула (CONI-SNAP 0):** около 96,00 мг.
**- Состав твердой желатиновой капсулы (CONI-SNAP 0) 10 мг+10 мг, 20 мг+10 мг, основание капсулы/крышка капсулы:
Краситель железа оксид красный (Е172) -/ -, -/0,16 %; краситель железа оксид желтый (Е172) 0,18 %/0,18 %, 0,18%/0,30 %; титана диоксид (Е171) 1,00 %/1,00 %, 1,00%/1,30%; желатин до 100%/до 100%, до 100%/до 100%, соответственно.

Фармакотерапевтическая группа

гиполипидемическое средство - ГМГ-КоА-редуктазы ингибитор

Фармакодинамика

Механизм действия
Розувастатин
Розувастатин является селективным, конкурентным ингибитором 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А (ГМГ-КоА) редуктазы, фермента, превращающего ГМГ-КоА в мевалонат, предшественник холестерина (ХС). Основной мишенью действия розувастатина является печень, где осуществляется синтез ХС и катаболизм липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).
Розувастатин увеличивает число «печеночных» рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что в свою очередь приводит к ингибированию синтеза липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП.
Эзетимиб
Эзетимиб является представителем нового класса гиполипидемических средств, которые селективно ингибируют абсорбцию ХС и некоторых растительных стеролов в кишечнике.
Фармакодинамика
Розувастатин
Розувастатин снижает повышенные концентрации ХС-ЛПНП, общего ХС и триглицеридов (ТГ), повышает концентрацию ХС-липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), а также снижает концентрации аполипопротеина В (Апо В), ХС липопротеинов невысокой плотности (ХС-неЛПВП), ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и увеличивает концентрацию аполипопротеина А-I (Апо А-I) (см. таблицы 1 и 2), снижает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП и ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и соотношение Апо В/Апо А-I.
Терапевтический эффект развивается в течение одной недели после начала лечения. За 2 недели терапии эффективность достигает уровня, который составляет 90% от максимально возможного. Максимальный терапевтический эффект обычно достигается к 4-ой неделе терапии и поддерживается при регулярном приеме препарата.
Таблица 1. Дозозависимый эффект у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (тип ??а и ??b по классификации Фредриксона) (среднее скорректированное процентное изменение по сравнению с исходным значением).
Доза Количество пациентов ХС-ЛПНП Общий ХС ХС-ЛПВП ТГ ХС-неЛПВП Апо В Апо А-?
Плацебо 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0
10 мг 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4
20 мг 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5
Таблица 2. Дозозависимый эффект у пациентов с гипертриглицеридемией (тип ??b и ?V по классификации Фредриксона) (среднее процентное изменение по сравнению с исходным значением).
Доза Количество пациентов ТГ ХС-ЛПНП Общий ХС ХС-ЛПВП ХС-неЛПВП ХС-ЛПОНП ТГ-ЛПОНП
Плацебо 26 1 5 1 -3 2 2 6
10 мг 23 -37 -45 -40 8 -49 -48 -39
20 мг 27 -37 -31 -34 22 -43 -49 -40
Клиническая эффективность
Розувастатин эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без гипертриглицеридемии, вне зависимости от расовой принадлежности, пола или возраста, в том числе, у пациентов с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией.
У 80% пациентов с гиперхолестеринемией IIа и IIb типа по классификации Фредриксона (средняя исходная концентрация ХС-ЛПНП около 4,8 ммоль/л) на фоне приема препарата в дозе 10 мг концентрация ХС-ЛПНП достигает значений менее 3 ммоль/л.
У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимающих розувастатин в дозе 20 мг и 40 мг, среднее снижение концентрации ХС-ЛПНП составляет 22%.
У пациентов с гипертриглицеридемией с начальной концентрацией ТГ от 273 до 817 мг/дл, получавших розувастатин в дозе от 5 мг до 40 мг один раз в сутки в течение 6-ти недель, значительно снижалась концентрация ТГ в плазме крови (см. таблицу 2).
Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенофибратом в отношении концентрации ТГ и с никотиновой кислотой в липидснижающих дозах в отношении концентрации ХС-ЛПВП (см. также раздел Особые указания).
Эзетимиб
Эзетимиб эффективен при приеме внутрь. Механизм действия эзетимиба отличается от механизма действия других классов гиполипидемических средств (например, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), секвестрантов желчных кислот, фибратов и растительных станолов). Молекулярной мишенью эзетимиба является транспортный белок Niemann-Pick C1-Like1 (NPC1L1), ответственный за всасывание в кишечнике ХС и фитостеролов.
Эзетимиб локализуется в щеточной каемке тонкого кишечника и препятствует всасыванию ХС, что приводит к снижению поступления ХС из кишечника в печень, за счет чего снижаются запасы ХС в печени и усиливается выведение ХС из крови. Эзетимиб не усиливает экскрецию желчных кислот (в отличие от секвестрантов желчных кислот) и не ингибирует синтез ХС в печени (в отличие от статинов).
Статины снижают синтез ХС в печени. При одновременном применении препараты этих двух групп обеспечивают дополнительное снижение концентрации ХС.
Эзетимиб, применяемый одновременно со статинами, снижает концентрацию общего ХС, ХС-ЛПНП, Апо В, ХС-неЛПВП и ТГ, а также повышает концентрацию ХС-ЛПВП в плазме крови у пациентов с гиперхолестеринемией в большей степени, чем эзетимиб или статин, применяемыми в монотерапии. Одновременное применение эзетимиба с фенофибратом снижает концентрации общего ХС, ХС-ЛПНП, Апо В, ТГ и ХС-неЛПВП (рассчитывается как разность между концентрациями общего ХС и ХС-ЛПВП), а также повышает концентрацию ХС-ЛПВП в плазме крови у пациентов с гиперхолестеринемией в большей степени, чем эзетимиб или статин, применяемые в монотерапии.
Одновременное применение эзетимиба с фенофибратом снижает концентрации общего ХС, ХС-ЛПНП, Апо В, ТГ и ХС-неЛПВП, а также повышает концентрацию ХС-ЛПВП в плазме крови у пациентов со смешанной гиперхолестеринемией.
Клинические исследования показали, что повышенные концентрации общего ХС, ХС-ЛПНП и Апо В (главного белкового компонента ЛПНП) способствуют развитию атеросклероза. Кроме того, сниженная концентрация ХС-ЛПВП ассоциируется с развитием атеросклероза. Результаты эпидемиологических исследований показали, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность находятся в прямой зависимости от концентраций общего ХС и ХС-ЛПНП и в обратной зависимости от концентрации ХС-ЛПВП. Как и ЛПНП, липопротеины, богатые ХС и ТГ, включая ЛПОНП, липопротеины промежуточной плотности (ЛППП) и ремнанты, также могут способствовать развитию атеросклероза.
Для определения селективности эзетимиба в отношении ингибирования всасывания ХС была проведена серия доклинических исследований.
Эзетимиб ингибировал всасывание [14С]-ХС и не оказывал влияния на всасывание ТГ, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола или жирорастворимых витаминов А и D.
Совместное применение розувастатина и эзетимиба
Добавление эзетимиба к стабильной дозе розувастатина 5 мг или 10 мг приводило к более выраженному понижению концентрации ХС-ЛПНП, по сравнению с удвоением дозы розувастатина до 10 мг или до 20 мг. Эзетимиб + розувастатин 5 мг понижали концентрацию ХС-ЛПНП в большей мере, чем розувастатин 10 мг.
Изучалась эффективность и безопасность применения розувастатина 40 мг в монотерапии и при комбинации с эзетимибом 10 мг у пациентов с высоким риском ишемической болезни сердца (ИБС). Значительно больше пациентов, получавших комбинацию розувастатин+эзетимиб, по сравнению с монотерапией розувастатином 40 мг, достигли целевого уровня концентрации ХС-ЛПНП. Розувастатин 40 мг эффективно улучшал атерогенный липидный профиль в этой группе пациентов высокого риска.
Дети и подростки
Европейское агентство лекарственных средств выдало разрешение не представлять результаты клинических исследований комбинации розувастатин + эзетимиб по всем возрастным подгруппам детей и подростков в лечении повышенной концентрации ХС (см. раздел Способ применения и дозы).

Особые указания

Действие на скелетную мускулатуру
У пациентов, получавших лечение всеми дозами розувастатина, и особенно при приеме доз >20 мг отмечали действие препарата на скелетную мускулатуру: напр., развитие миалгии, миопатии и (редко) рабдомиолиза. Как и при применении других ингибиторов ГИГ-КоА-редуктазы, частота рабдомиолиза при пострегистрационном применении розувастатина выше при приеме дозы, равной 40 мг.
В пострегистрационном периоде при применении эзетимиба отмечали случаи развития миопатии и рабдомиолиза. Рабдомиолиз в очень редких случаях сообщался как при монотерапии эзетимибом, так и при добавлении эзетимиба к другим лекарственным средствам, ассоциированным с повышенным риском рабдомиолиза. Если есть подозрение на миопатию (на основании симптомов со стороны мышц или повышенной активности КФК), следует немедленно прекратить прием эзетимиба, всех статинов и каких-либо лекарственных средств, для которых установлена связь с повышенным уровнем рабдомиолиза. В начале лечения всех пациентов следует предупреждать о риске миопатии и о необходимости своевременно сообщать обо всех эпизодах беспричинной боли в мышцах, болезненности мышц или слабости (см. раздел Побочное действие).
Действие на печень
В контролируемых исследованиях с совместным приемом эзетимиба и статина отмечали последовательное повышение трансаминаз (?3 ВГН).
Рекомендуется определять функцию печени до начала лечения и через 3 месяца после начала терапии розувастатином. Розувастатин следует отменить или снизить его дозу, если активность трансаминаз сыворотки будет > 3х ВГН. Частота серьезных явлений со стороны печени (преимущественно - повышение активности трансаминаз) при пострегистрационном применении чаще отмечается при приеме дозы розувастатина равной 40 мг.
У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией, вызванной гипотиреозом или нефротическим синдромом, до начала терапии препаратом Розулип® Плюс необходимо лечение исходного заболевания.
Ввиду неизвестных эффектов повышенного воздействия эзетимиба у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции печени, применение препарата Розулип® Плюс у них не рекомендуется (см. раздел Фармакокинетика).
Действие на почки
Протеинурию, обнаруживаемую при экспресс-тестировании, преимущественно канальцевой природы, отмечали у пациентов, получающих лечение повышенными дозами розувастатина, в частности, дозой 40 мг. В большинстве случаев протеинурия была преходящей или непостоянной. Не было установлено, что протеинурия сигнализирует о развитии острого или прогрессирующего заболевания почек (см. раздел Побочное действие). В пострегистрационном периоде серьезные побочные реакции со стороны почек чаще наблюдались при приеме дозы 40 мг. При наблюдении за пациентами, принимающие дозу 40 мг следует рассмотреть необходимость контроля функции почек (по крайней мере, каждые 3 месяца).
Определение активности креатинфосфокиназы
Не следует определять активность КФК после интенсивной физической нагрузки или при наличии других вероятных причин для повышения активности КФК, которые могут затруднить интерпретацию результатов.
Если исходно отмечается значительное повышение активности КФК (> 5 ВГН), через 5-7 дней следует провести повторное измерение. Если при повторном измерении будет подтверждено, что активность КФК составляет > 5 ВГН, лечение начинать не следует.
Фузидовая кислота
Капсулы Розулип® Плюс нельзя применять совместно с фузидовой кислотой для системного применения или в течение 7 дней после отмены лечения фузидовой кислотой. У пациентов, которым необходимо лечение фузидовой кислотой, следует отменить розувастатин на протяжении всего периода лечения. У пациентов, совместно получавших розувастатин и фузидовую кислоту, сообщалось о развитии рабдомиолиза (в некоторых случаях со смертельным исходом) (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами). Пациенты должны быть информированы о том, что им следует немедленно обратиться к врачу при развитии мышечной слабости, боли или чувствительности в мышцах.
Через 7 дней после введения последней дозы фузидовой кислоты можно вновь начать лечение розувастатином.
В исключительных случаях, когда необходимо длительное лечение фузидовой кислотой, например, при тяжелых инфекциях, решение о необходимости совместного применения фузидовой кислоты и препарата Розулип® Плюс должно приниматься индивидуально, взвесив потенциальный риск терапии и возможную пользу при тщательном контроле состояния пациента.
Перед началом лечения
Розулип® Плюс, как и другие препараты, в состав которых входят ингибиторы ГМГ КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам с наличием факторов, предрасполагающих к развитию миопатии или рабдомиолиза:
-Почечная недостаточность;
-Гипотиреоз;
-Наследственные заболевания мышц в личном или семейном анамнезе;
-Токсическое действие на мышцы при применении другого ингибитора ГМГ-КоА или фибрата;
-Злоупотребление алкоголем;
-Возраст больше 70 лет;
-Ситуации, при которых возможно повышение уровней активных веществ в плазме (см. раздел «Фармакокинетика»);
-Одновременное применение фибратов.
У таких пациентов необходимо оценить риск и возможную пользу лечения, и у них рекомендуется проводить клинический мониторинг. Не следует начинать лечение при значительном исходном повышении активности КФК ( больше 5 ВГН).
Во время лечения
Пациентов следует попросить немедленно сообщать о случаях необъясненной мышечной боли, слабости или спазмов в мышцах, особенно если такие случаи сопровождаются общей слабостью или лихорадкой. У этих пациентов следует измерять активность КФК. Следует прекратить лечение при заметном повышении активности КФК ( ? 5 ВГН) или при наличии тяжелых симптомов, ежедневно вызывающих дискомфорт (даже при активности КФК больше 5 ВГН). Стандартный мониторинг активности КФК у пациентов с отсутствием каких-либо симптомов не требуется.
Имеются очень редкие сообщения о развитии иммуно-опосредованной некротизирующей миопатии во время или после лечения статинами, в том числе розувастатином. Клинически это заболевание характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышением активности КФК в сыворотке, которые сохраняются, несмотря на отмену статинов.
В клинических исследованиях не было данных об усилении действия на скелетную мускулатуру у небольшого числа пациентов, одновременно принимавших розувастатин и другие гиполипидемические средства. У пациентов, одновременно принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы и производные фиброевой кислоты (в том числе, гемфиброзил), циклоспорин, никотиновую кислоту, азоловые противогрибковые средства, ингибиторы протеаз или антибиотики-макролиды, отмечали повышенную частоту миозита и миопатии. Гемфиброзил повышает риск миопатии при совместном приеме с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Поэтому комбинация Розулип® Плюс и гемфиброзила не рекомендуется. Выгоды дальнейшего снижения уровней липидов при комбинированном приеме Розулип® Плюс и фибратов или ниацина следует тщательно сопоставлять с возможными рисками при применении такой комбинации лекарственных средств.
Розулип® Плюс не следует применять у пациентов с серьезными острыми состояниями, при которых вероятно наличие миопатии или которые предрасполагают к развитию почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например, при сепсисе, артериальной гипотензии, обширных хирургических вмешательствах, травмах, тяжелых нарушениях обмена веществ, эндокринной системы или электролитного баланса, при неконтролируемых судорогах).
Этническая принадлежность пациентов
Исследования фармакокинетики розувастатина показали повышенное воздействие лекарственного средства у пациентов азиатского происхождения по сравнению с пациентами европейцами (см. разделы Способ применения и дозы и Фармакокинетика).
Ингибиторы протеаз
У пациентов, одновременно принимавших розувастатин и различные ингибиторы протеаз в комбинации с ритонавиром, отмечали повышение системного воздействия розувастатина. Следует учитывать, как пользу от снижения липидов при применении Розулип® Плюс у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих ингибиторы протеаз, так и возможность повышения концентраций розувастатина в плазме при начале приема и при титрации дозы розувастатина. Совместное применение препарата с некоторыми ингибиторами протеаз рекомендуется только с коррекцией дозы Розулип® Плюс (см. разделы Способ применения и дозы и Фармакокинетика).
Интерстициальные заболевания легких
В исключительных случаях при приеме некоторых статинов, особенно при длительной терапии, сообщалось о развитии интерстициальных заболеваний легких. К симптомам таких заболеваний относятся непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (утомляемость, потеря веса и лихорадка). Если есть подозрение, что у пациента развивается интерстициальное заболевание легких, терапию статинами следует прекратить.
Сахарный диабет
Некоторые данные позволяют предполагать, что препараты класса статинов повышают концентрацию глюкозы в крови и у некоторых пациентов, с высоким риском развития сахарного диабета, могут приводить к гипергликемии, уровень которой соответствует формальному определению сахарного диабета и требует начала противодиабетической терапии. Этот риск, однако, перекрывается снижением сосудистого риска при применении статинов, и потому он не должен является причиной для прекращения терапии статинами. У пациентов группы риска (концентрация глюкозы натощак - 5,6-6,9 мкмоль/л, ИМТ >30 кг/м2, повышение концентрации ТГ, АГ) следует проводить клинический и биохимический мониторинг сахарного диабета в соответствии с национальными руководствами.
В исследовании JUPITER общая частота развития сахарного диабета сообщалась равной 2,8% в группе приема розувастатина и 2,3% - в группе приема плацебо (преимущественно у пациентов с концентрацией глюкозы натощак, равной 5,6-6,9 ммоль/л).
Фибраты
Безопасность и эффективность совместного приема эзетимиба и фибратов не установлены. Если у пациента, принимающего Розулип® Плюс и фенофибрат, подозреваетсяа развитие холестаза, необходимо провести обследование желчного пузыря и прекратить данную терапию (см. разделы Взаимодействие с другими лекарственными средствами и Побочное действие).
Антикоагулянты
Если Розулип® Плюс добавляют к терапии варфарином, иным кумариновым антикоагулянтом или флуиндионом, необходим соответствующий мониторинг международного нормализованного отношения ((МНО); см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами).
Циклоспорин:
см. разделы Противопоказания и Взаимодействие с другими лекарственными средствами.
Пациенты детского возраста
Безопасность и эффективность Розулип® Плюс у лиц младше 18 лет еще не установлены, и потому применение препарата в этой возрастной группе не рекомендуется.
Заболевания печени и употребление алкоголя
Розулип® Плюс следует с осторожностью применять у пациентов с чрезмерным употреблением алкоголя и/или с заболеваниями печени в анамнезе.
Влияние на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами
Не проводилось исследований для оценки влияния Розулип® Плюс на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, однако следует учитывать, что во время лечения может возникнуть головокружение.

Побочные действия

Резюме профиля безопасности
Нежелательные реакции, наблюдаемые при приеме розувастатина, обычно выражены незначительно и проходят самостоятельно. По данным контролированных клинических исследований менее 4% пациентов, получавших розувастатин, выбыли из исследований вследствие развития нежелательных реакций.
В клинических исследованиях продолжительностью до 112 недель 2396 пациентов получали эзетимиб в дозе 10 мг в сутки в качестве монотерапии, 11 308 пациентов - в комбинации со статином и 185 пациентов - в комбинации с фенофибратом. Нежелательные реакции были умеренными и обратимыми. Общая частота возникновения побочных эффектов, а также % пациентов, выбывших из исследования вследствие развития нежелательтных реакций , в группах, получавших эзетимиб и плацебо, были сходными.
По имеющимся данным, в клинических исследованиях 1200 пациентов получали комбинированное лечение розувастатином и эзетимибом. По литературным данным у пациентов с гиперхолестеринемией наиболее частыми нежелательными явлениями, связанными с комбинацией розувастатин+эзетимиб, было повышение активности «печеночных» трансаминаз, желудочно-кишечные расстройства и боль в мышцах. Это известные побочные эффекты для данных действующих веществ. Однако, с точки зрения побочных эффектов, нельзя полностью исключить фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и эзетимибом.
Табличный перечень нежелательных реакций
Частота возникновения нежелательных явлений представлена следующим образом:
Часто (> 1/100, < 1/10); Нечасто (> 1/1000, < 1/100); Редко (> 1/10 000, < 1/1 000); Очень редко (< 1/10 000), Частота неизвестна (нельзя определить на основании имеющихся данных).
Классы системы органов, MedDRA Часто
Нечасто Редко Очень редко Неизвестно
Нарушения со стороны крови и лимфатиче-ской системы тромбоцитопения2 тромбоцитопе-ния5
Нарушения со стороны иммунной системы реакции повышен-ной чувст-вительно-сти, в том числе отек Квинке2 повышенная чувствитель-ность (в том числе кожная сыпь, крапивница, анафилаксия и отек Квинке) 5
Нарушения со стороны эндокринной
системы сахарный диабет1, 2
Нарушения со стороны обмена веществ и питания снижение
аппетита3
Нарушения психики депрессия2,5
Нарушения со стороны нервной системы головная боль2,4,
головокру-жение2 парестезия4 полинейро-патия2,
потеря
памяти2 периферическая нейропатия2
нарушения сна (в том числе бессонница и ночные кошмары)2
головокружение5; парестезия5
Нарушения со стороны
сосудов приливы3; повышение артериального давления3
Нарушения со стороны
дыхательной системы,
органов грудной клетки и средостения кашель3 кашель2, одышка2,5
Нарушения со стороны
желудочно-кишечного тракта запор2, тошнота2, боль в
животе2,3
диарея3; метеоризм3 диспепсия3; гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь3; тошнота3
сухость во рту4; гастрит4 панкреатит2 диарея2
панкреатит5; запор5
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей повышение активности печеночных трансамназ2 желтуха2, гепатит2 гепатит5,
холелитиаз5, холецистит5,
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей кожный зуд2,4, кожная сыпь2,4,
крапивница2,4 синдром Стивенса-Джонсона2
многоформная эритема5
Нарушения со стороны
скелетно-мышечной и соединитель-ной ткани миалгия2,4 артралгия3; мышечные спазмы3;
боль в шее3
боль в спине4; мышечная слабость4; боль в конечностях4 миопатия (включая миозит) 2, рабдо-миолиз2 артралгия2 иммуно-опосредованная некротизирую-щая миопатия2,
поражения сухо-жилий, иногда с их разрывом2,
миалгия5; миопатия и рабдомиолиз5
Нарушения со стороны почек и мочевых путей гематурия2
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез гинеко-мастия2
Общие расстройства и нарушения в месте введения астения2
утомляе-мость3 боль в грудной клетке3,
боль3
астения4;
периферические отеки4 периферические отеки2
астения5
Влияние на результаты лабораторных и инструмен-тальных
исследований повышение активности аланинами-нотрансфе-разы (АЛТ) и/или
аспартат-
аминотрансфе-разы (АСТ) 4 повышение активностиАЛТ и/или АСТ 3;
креатинфосфокиназы (КФК)3;
?-глутамил- трансферзы (ГГТ)3;
отклонения биохимических показателей функции печени3
1 Для розувастатина, частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы натощак ? 5,6 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) >30 кг/м2, повышение концентрации ТГ, артериальная гипертензия (АГ) в анамнезе).
2 Профиль нежелательных реакций для розувастатина, основанный на данных клинических исследований и широкого пострегистрационного применения.
3 Нежелательные реакции при монотерапии эзетимибом. (n=2396), отмечались с большей частотой, чем при приеме плацебо (n=1159)
4 Нежелательные реакции при совместном приеме эзетимиба со статином (n=11308), отмечались с большей частотой, чем при приеме одного только статина (N=9361).
5 Дополнительные нежелательные реакции при приеме эзетимиба в пострегистрационном периоде. Поскольку эти нежелательные явления выявлены на основании спонтанных сообщений, частота этих явлений неизвестна и не может быть рассчитана.
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота нежелательных лекарственных реакций имеет тенденцию к дозозависимости.
Действие на почки: У пациентов, получавших лечение розувастатином, отмечали появление протеинурии, определявшейся экспресс-методом и преимущественно имевшей канальцевую природу. Изменение протеинурии с «-/следы» исходно до «++» и более отмечали ?1% пациентов в какой-либо момент времени при приеме доз 10 и 20 мг и приблизительно у 3% пациентов при приеме дозы 40 мг. При приеме дозы 20 мг отмечали некоторое увеличение протеинурии степени «+» при фоновом уровне протеинурии «-/следы». В большинстве случаев протеинурия самостоятельно проходила или снижалась на фоне продолжения терапии. Анализ данных из клинических исследований и пострегистрационного применения препарата к настоящему времени не выявил причинной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.
У пациентов, получавших лечение розувастатином, отмечали появление гематурии. Данные клинических исследований показывают низкую частоту данного явления.
Действие на скелетную мускулатуру: У пациентов, получавших лечение всеми дозами розувастатина, особенно дозами >20 мг в сутки, отмечали действие на скелетную мускулатуру, например, миалгии, миопатию (в том числе миозит) и, в редких случаях, рабдомиолиз, с развитием острой почечной недостаточности или без таковой. У пациентов, принимавших розувастатин, также отмечали дозозависимое повышение активности КФК. Большинство этих случаев были небольшой тяжести: бессимптомными и преходящими. В случае повышения активности КФК (?5 ВГН) следует прервать лечение.
Действие на печень: Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого числа пациентов, принимавших розувастатин, отмечали дозозависимое повышение активности трансаминаз. Большинство этих случаев были небольшой тяжести: бессимптомными и преходящими.
При применении некоторых статинов отмечали следующие нежелательные явления:
• Нарушение половой функции
• В исключительных случаях - интерстициальные заболевания легких (особенно при длительной терапии.
Частота сообщений о рабдомиолизе, серьезных нарушениях со стороны печени (преимущественно повышение активности печеночных трансаминаз) и почек при приеме 40 мг розувастатина в сутки.
Также сообщалось о гипергликемии и повышении концентрации гликозилированного гемоглобина.
Лабораторные показатели
В контролируемых клинических исследованиях монотерапии частота клинически значимого повышения активности трансаминаз сыворотки (АЛТ и/или АСТ ?3 ВГН) была сходной в группах эзетимиба (0,5%) и плацебо (0,3%). В исследованиях комбинации препаратов частота повышения составила 1,3% у пациентов, принимавших эзетимиб + статин, и 0,4% у пациентов, принимавших только статин. Эти эпизоды повышения обычно были бессимптомными, не были ассоциированы с холестазом, и значения активности трансаминаз возвращались к исходным после прекращения лечения или на фоне продолжающегося лечения (см. раздел «Особые указания»).
В клинических исследованиях повышение активности КФК >10 ВГН отмечалось у 4 из 1674 (0,2%) пациентов, принимавших только эзетимиб, у 1 из 786 (0,1%) пациентов, получавших плацебо, у 1 из 917 пациентов (0,1%), принимавших эзетимиб + статин, и у 4 из 929 пациентов (0,4%), принимавших только статин. По сравнению с соответствующей контрольной группой (плацебо или монотерапия статином) прием эзетимиба не был ассоциирован с повышением частоты миопатии или рабдомиолиза.
Пациенты детского возраста
Безопасность и эффективность препарата Розулип® Плюс у лиц младше 18 лет не установлены (см. раздел Фармакодинамика).
Розувастатин:
В 52-недельном клиническом исследовании розувастатина эпизоды повышения активности КФК >10 ВГН и симптомы со стороны мышечной ткани после физической нагрузки чаще отмечали у детей и подростков по сравнению с частотой у взрослых пациентов. В остальном профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был сходным с таковым у взрослых.
Эзетимиб:
Дети и подростки в возрасте от 6 до 17 лет
В исследовании с участием детей в возрасте 6-10 лет с наследственной гетерозиготной или не наследственной гиперхолестеринемией (n = 138) наблюдалось повышение активности АСТ и/или АЛТ (?3X ВГН) у 1,1% пациентов (1 пациент), получавших эзетимиб и у 0%, получавших плацебо. Не наблюдалось повышения активности КФК (? 10 ВГН) или случаев миопатии,
В отдельном исследовании с участием подростков (10-17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (n = 248) эпизоды повышения АЛТ и/или АСТ (?3 ВГН) отмечали у 3% пациентов (4 человека), принимавших эзетимиб и симвастатин, по сравнению с 2% (2 человека) в группе монотерапии симвастатином. Что касается повышения КФК ? 10 ВГН, эти значения составили, соответственно 2% (2 человека) и 0%. Случаев миопатии не отмечали.
Данные исследования не подходили для сравнения редких нежелательных лекарственных реакций.
Сообщение о предполагаемых нежелательных реакциях
Предоставление данных о предполагаемых нежелательных реакциях препарата является очень важным моментом, позволяющим осуществлять непрерывный мониторинг соотношения риск/польза лекарственного средства. Медицинским работникам следует предоставлять информацию о любых предполагаемых неблагоприятных реакциях по указанным в конце инструкции контактам, а также через национальную систему сбора информации.

Взаимодействие с другими средствами

Противопоказания
Циклоспорин: При одновременном применении розувастатина и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем в 7 раз выше по сравнению со значениями у здоровых добровольцев. Такая комбинация не влияет на концентрации циклоспорина в плазме.
Совместное применение препарата Розулип® Плюс и циклоспорина противопоказано.
В исследовании, проводившемся у восьми пациентов, перенесших трансплантацию почки, с КК >50 мл/мин при приеме постоянной дозы циклоспорина, однократный прием 10 мг эзетимиба приводил к повышению среднего значения AUC эзетимиба в 3,4 раза (от 2,3 до 7,9 раз) по сравнению с AUC в здоровой популяции из другого исследования (контроль), получавшей только эзетимиб (n=17). В другом исследовании пациент после трансплантации почки, с тяжелой почечной недостаточностью, получал циклоспорин и много других лекарственных средств. У этого пациента отмечали повышение системного воздействия эзетимиба в 12 раз по сравнению с контрольными участниками, принимавшими только эзетимиб. В двухэтапном перекрестном исследовании, проводившемся у двенадцати здоровых участников, ежедневный прием 20 мг эзетимиба в течение 8 дней + однократный прием 100 мг циклоспорина в день приводил к повышению AUC циклоспорина, в среднем, на 15% (диапазон значений: от снижения на 10% до повышения на 51%) по сравнению с однократным приемом только 100 мг циклоспорина. Контролируемых исследований влияния совместного приема эзетимиба и циклоспорина на воздействие последнего у пациентов после трансплантации почки не проводили.
Не рекомендуемые комбинации
Ингибиторы протеазы: хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеаз может приводить к значительному повышению системного воздействия розувастатина (см. таблицу). Например, в исследовании фармакокинетики совместный прием 10 мг розувастатина и комбинированного препарата двух ингибиторов протеаз (атазанавир 300 мг + ритонавир 100 мг) здоровыми добровольцами был ассоциирован с повышением AUC розувастатина приблизительно в три раза, а Cmax - примерно в семь раз. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеаз возможно только после тщательной оценки доз розувастатина, скорректированных на основании ожидаемого увеличения воздействия розувастатина. Данная комбинация доз не подходит в качестве терапии первой линии. Комбинированное лечение следует начинать только после подбора подходящей дозировки розувастатина или обоих компонентов.
Ингибиторы белков-транспортеров: Розувастатин является субстратом некоторых белков-переносчиков, в том числе для транспортера захвата клетками печени OATP1B1 и для транспортера выведения BCRP. Одновременное применение Розулип® Плюс и лекарственных средств, ингибирующих данные белки-транспортеры, может приводить к повышению концентраций розувастатина в плазме и к повышению риска миопатии.
Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства: совместное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к 2-кратному увеличению Cmax и AUC розувастатина (см. раздел «Особые указания»). Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, возможно фармакодинамическое взаимодействие.
Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы ниацина (никотиновой кислоты 1 г/сут и выше) увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию при использовании в монотерапии.
Врачи должны знать, что у пациентов, принимающих эзетимиб и фенофибрат, существует риск развития желчнокаменной болезни и заболеваний желчного пузыря. Если у пациента, принимающего эзетимиб и фенофибрат, подозревается развитие холестаза, показано обследование желчного пузыря, а также прекращение данной терапии. Одновременный прием фенофибрата и гемфиброзила повышал суммарные концентрации эзетимиба (приблизительно в 1,5 и 1,7 раза, соответственно). Совместное применение эзетимиба с другими фибратами не изучали. Фибраты могут повышать экскрецию холестерина с желчью, что приводит к желчнокаменной болезни. В исследованиях у животных эзетимиб иногда (не у всех видов животных) приводил к повышению концентраций холестерина в желчи желчного пузыря. Нельзя исключить, что терапевтическое применение эзетимиба ассоциировано с риском развития желчнокаменной болезни.
Фузидовая кислота:
При системном применении фузидовой кислоты совместно со статинами может повыситься риск миопатии, включая рабдомиолиз. Механизм этого взаимодействия (является ли оно фармакодинамическим и/или фармакокинетическим) еще не выяснен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (в некоторых случаях со смертельным исходом) у пациентов, получавших такие комбинации. Если лечение фузидовой кислотой необходимо, то на протяжении всего периода лечения фузидовой кислотой следует отменить статины (см. раздел Особые указания).
Прочие взаимодействия
Антациды: одновременное применение розувастатина и суспензий антацидов, содержащих алюминия и магния гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 часа после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.
Эритромицин: одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC розувастатина на 20% и Сmax розувастатина на 30%. Подобное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого приёмом эритромицина.
Изоферменты цитохрома Р450: результаты исследований in vivo и in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни и