Бретарис Дженуэйр пор. 322мкг/доза-60доз д/инг

Торговое наименование:

Бретарис Дженуэйр
МНН: аклидиния бромид

Лекарственная форма:

Порошок для ингаляций дозированный, 322 мгк/доза.

Состав

(1 доза):
- активное вещество: аклидиния бромида микронизированного1 0,400 мг;
- вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 12,60 мг.

Фармакотерапевтическая группа:

Бронхолитический препарат - блокатор м-холинорецепторов
Код ATX: R03BB05

Описание

лекарственной формы:
Внешний вид ингалятора
Ингалятор белого цвета с зеленой защитной крышкой, зеленой дозирующей кнопкой и установленным подвижным колпаком с картриджем, включающим дозирующий диск со счетчиком на 60 доз, содержащим препарат. Номинальное количество доз 60 указано на этикетке (форма выпуска на 60 доз).
Ингалятор белого цвета с зеленой защитной крышкой, зеленой дозирующей кнопкой и установленным подвижным колпаком с картриджем, включающим дозирующий диск со счетчиком на 30 доз, содержащим препарат. Номинальное количество доз 30 указано на этикетке (форма выпуска на 30 доз)

Описание

содержимого картриджа
Белый или почти белый тонкий свободнотекучий порошок, без видимых агломератов или посторонних частиц.

Фармакодинамика:

Аклидиния бромид является конкурентным, селективным антагонистом мускариновых рецепторов (также называемый антихолинэргическим), с более длительным временем связывания с Мз — рецепторами, чем с М2 - рецепторами. Мз - рецепторы служат посредниками при сокращении гладкой мускулатуры дыхательных путей. Вдыхаемый аклидиния бромид действует местно в легких, в качестве антагониста Мз — рецепторов гладкой мускулатуры дыхательных путей и вызывает расширение бронхов. Доклинические исследования in vitro и in vivo продемонстрировали быстрое, дозозависимое и длительное ингибирование аклидиния бромидом бронхоспазма, вызванного ацетилхолином. Аклидиния бромид быстро разрушается в плазме, поэтому количество системных антихолинэргических побочных действий является низким.
Фармакодинамическое действие
Исследования клинической эффективности показали, что препарат Бретарис Дженуэйр' обеспечивает клинически значимое улучшение функции легких (оцениваемое по объему форсированного выдоха за одну секунду [ОФВ1]) в течение более чем 12 часов после утреннего и вечернего приема, которое проявлялось в течение 30 минут после приема первой дозы (прирост ОФВ1 по сравнению с исходным уровнем составляет 124-133 мл). Максимальная бронходилатация достигалась в течение 1-3 часов после приема дозы со средним пиком улучшений ОФВ1 по отношению к исходному уровню 227-268 мл в равновесном состоянии.
Электрофизиология сердца
При назначении аклидиния бромида (200 мкг или 800 мкг) здоровым добровольцам один раз в сутки в течение 3 дней влияния на интервал QT (корригированное методом Фридериция или Базетта или индивидуально) не наблюдалось.
Также не было выявлено клинически значимого влияния препарата Бретарис' Дженуэйр'' на сердечный ритм при проведении 24-часового Холтеровского мониторинга у 336 пациентов (164 из которых получали препарат Бретарис Дженуэйр® дважды в день в дозе 322 мкг) после 3 месяцев применения препарата.
Клиническая эффективность
Программа клинических исследований фазы III препарата Бретарис® Дженуэйр® включала 269 пациентов, получавших лечение препаратом Бретарис® Дженуэйр® в дозе 322 мкг дважды в день в ходе одного 6-месячного рандомизированного исследования с контролем плацебо, и 190 пациентов, получавших лечение препаратом Бретарис® Дженуэйр® в дозе 322 мкг дважды в день в ходе другого Зх-месячного рандомизированного исследования с контролем плацебо. Эффективность оценивалась по динамике функции легких и клинических симптомов, таких, как одышка, по обусловленному диагнозом статусу здоровья, применению препаратов экстренной терапии и наличию обострений. При проведении долгосрочных исследований безопасности, препарат Бретарис® Дженуэйр® продемонстрировал бронходилатационную эффективность при длительности применения более 1 года.
Бронходилатация
При проведении 6-месячного исследования, у пациентов, получавших препарат Бретарис® Дженуэйр® в дозе 322 мкг дважды в день, имело место клинически значимое улучшение функции легких (измеренное с помощью ОФВ]). Максимальное бронходилатационное действие проявлялось с первого дня и сохранялось в течение 6-месячного периода терапии применения. После 6 месяцев терапии, среднее улучшение перед приемом утренней дозы (минимум) ОФВ] по сравнению с плацебо, составило 128 мл (95% ДИ=85-170; р<0,0001).
Сходные наблюдения были сделаны для препарата Бретарис® Дженуэйр® во время проведения 3-месячного исследования.
Состояние здоровья, специфичное для заболевания и симптоматическое улучшение
Препарат Бретарис® Дженуэйр® обеспечивал клинически значимое улучшение в отношении одышки (оценивалось с помощью транзиторного индекса одышки [TDI]) и состояния здоровья, обусловленного заболеванием (оценивалось с помощью Респираторного опросника госпиталя Св. Георгия [SGRQ]). Нижеприведенная таблица показывает уменьшение симптомов после 6-месячного применения препарата Бретарис® Дженуэйр®.
a) Минимальное клинически важное различие (MCID) по меньшей мере на 1 единицу изменения Транзиторного индекса одышки.
b) Минимальное клинически важное различие (MCID) по меньшей мере на 4 единицы изменения по Респираторному опроснику госпиталя Св. Георгия.
c) Отношение шансов, повышение вероятности достижения Минимального клинически важного различия по сравнению с плацебо.
Пациентам, получавшим препарат Бретарис® Дженуэйр®, требовалось меньше препаратов экстренной терапии, чем пациентам, получавшим плацебо (снижение на 0,95 введений в день за 6 месяцев [р=0,005]). Препарат Бретарис® Дженуэйр® также улучшал дневную симптоматику ХОБЛ (одышка, кашель и образование мокроты), а также ночные и ранние утренние клинические симптомы.
Пуловый анализ эффективности 6-месячных и 3-месячных исследований с контролем плацебо продемонстрировал значительное уменьшение частоты возникновения умеренных и тяжелых обострений (требующих терапии антибиотиками или глюкокортикостероидами или приводящих к госпитализации) при приеме 322 мкг аклидиния дважды в день по сравнению с плацебо (частота на пациента в год: 0,31 против 0,44 соответственно; р=0,0149).
Толерантность к физической нагрузке
В ходе 3-недельного рандомизированного перекрестного клинического исследования с контролем плацебо на фоне применения препарата Бретарис® Дженуэйр® отмечалось статистически значимое увеличение продолжительности выполнения упражнений на 58 секунд по сравнению с плацебо (95% ДИ=9-108; р=0,021; значения перед проведением терапии: 486 секунд).
При применении препарата Бретарис® Дженуэйр® отмечалось статистически значимое снижение чрезмерного перерастяжения легких в покое (функциональная остаточная емкость [ФОЕ]=0,197 л [95% ДИ=0,321, 0,072; р=0,002]; остаточный объем [ПЖ]=0,238 л [95% ДИ=0,396, 0,079; р=:0,004]), а также наблюдалось улучшение минимальной емкости вдоха (на 0,078 л; 95% ДИ=0,01, 0,145; р=0,025) и уменьшение одышки при выполнении упражнений (шкала Борга) (на 0,63 единиц Борга; 95% ДИ= 1,11, 0,14; р=0,012).

Фармакокинетика:

Всасывание
Аклидиния бромид быстро абсорбируется из легких, достигая максимальной концентрации в плазме крови в течение 5 минут после ингаляции у здоровых добровольцев, и обычно в течение первых 15 минут у пациентов с ХОБЛ. Фракция ингалированной дозы, достигшая системной циркуляции в качестве неизмененного аклидиния, является очень низкой, менее чем 5%.
Максимальная концентрация в плазме крови, достигнутая после ингаляции сухого порошка у пациентов с ХОБЛ при однократной дозе 400 мкг аклидиния бромида, составила примерно 80 пг/мл. Равновесная концентрация в плазме крови была достигнута в течение 7 дней при приеме дважды в день и, учитывая короткий период полувыведения, равновесная концентрация может быть достигнута вскоре после приема первой дозы. Накопления при повторном приеме при равновесном уровне концентраций не наблюдалось.
Распределение
Общее количество попадающего в легкие через ингалятор Бретарис Дженуэйр аклидиния бромида составило примерно 30 % отмеренной дозы.
Связывание аклидиния бромида с белками плазмы in vitro, соответствует, скорее всего, связыванию метаболитов с белками, в связи с быстрым гидролизом аклидиния бромида в плазме, связывание с белками плазмы составило 87% для метаболита карбоновой кислоты и 15% для спиртового метаболита. Основным белком плазмы, который связывает аклидиния бромид, является альбумин.
Биотрапсформация
Аклидиния бромид быстро и активно гидролизуется до своих фармакологически неактивных спиртовых дериватов и дериватов карбоновой кислоты. Происходит как химический гидролиз (неферментативный), так и ферментативный, с участием эстераз. Основной эстеразой, вовлеченной в гидролиз у человека, является бутирилхолинэстераза. Уровень кислотного метаболита в плазме крови после ингаляции примерно в 100 раз выше, чем уровень спиртового метаболита и неизмененного действующего вещества.
Низкая абсолютная биодоступность аклидиния бромида при ингаляционном введении (<5%) связана с тем, что аклидиния бромид подвергается активному системному и пресистемному гидролизу как при нахождении в легких, так и при приеме внутрь.
Биотрансформация при участии изоферментов цитохрома Р450 (CYP450) играет незначительную роль в общем метаболическом клиренсе аклидиния бромида.
Испытания in vitro показали, что аклидиния бромид в терапевтической дозе или его метаболиты не подавляют или не индуцируют какие-либо изоферменты цитохрома Р450 (CYP450) и не подавляют активность эстераз (карбоксилэстеразы. ацетилхолинэстеразы и бутирилхолинэстеразы). Испытания in vitro показали, что аклидиния бромид или его метаболиты не являются субстратами или ингибиторами Р-гликопротеина.
Выведение
Конечный период иолувыведения аклидиния бромида составляет около 2-3 часов.
После внутривенного введения здоровым добровольцам 400 мкг меченого радиоактивной меткой аклидиния бромида около 1% дозы выводилось в неизмененном виде с мочой.
До 65% дозы выводилось в виде метаболитов с мочой и до 33% в виде метаболитов с калом.
После ингаляционного введения здоровым добровольцам и пациентам с ХОБЛ 200 мкг и 400 мкг аклидиния бромида очень малое количество, около 0,1% принятой дозы, выводилось в неизмененном виде с мочой, что указывает на то, что почечный клиренс играет незначительную роль в общем клиренсе аклидиния из плазмы крови.
Линейность/нелинейность
Аклидиния бромид в терапевтическом диапазоне имеет линейную и независимую от времени фармакокинетику.
Фармакокинетическое/фармакодинамическое соотношение
Учитывая то, что аклидиния бромид обладает местным действием в легких и быстро разрушается в плазме, прямого соотношения между фармакокинетикой и фармакодинамикой нет.
Особые группы пациентов
Пожилые пациенты:
Фармакокинетические свойства аклидиния бромида у пациентов с ХОБЛ от умеренной до тяжелой степени являются аналогичными у пациентов в возрасте 40 - 59 лет и у пациентов в возрасте 70 лет и старше. Поэтому у пожилых пациентов с ХОБЛ коррекции дозы не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени:
У пациентов с нарушением функции печени испытания не проводились. Так как аклидиния бромид метаболизирустся в основном путем химического и ферментативного расщепления в плазме, очень маловероятно, что нарушение функции печени изменяет его системное воздействие. У пациентов с ХОБЛ и нарушением функции печени коррекции дозы не требуется.
Пациенты с нарушением функции почек:
У пациентов с нормальной функцией почек и с ее нарушением значимых различий в фармакокинетике обнаружено не было. Поэтому у пациентов с ХОБЛ и нарушением функции почек коррекции дозы и дополнительного наблюдения не требуется.

Применение при беременности и кормлении грудью:

Беременность
Нет клинических данных по применению аклидиния бромида у беременных женщин. Доклинические исследования продемонстрировали токсическое действие на плод только в дозах, во много раз превышающих максимальную терапевтическую дозу у человека. Аклидиния бромид может применяться во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.
Период кормления грудью
Неизвестно, проникает ли аклидиния бромид и/или его метаболиты в грудное молоко у женщин. Так как доклинические исследования показали, что небольшие количества аклидиния бромида и/или его метаболиты проникают в молоко, необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания, либо о прекращении терапии аклидихгия бромидом, сопоставив пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу длительной терапии аклидиния бромидом для женщины.
Фертильность
Доклинические исследования продемонстрировали небольшое снижение фертильности только в дозах, во много раз превышающих максимальную терапевтическую дозу аклидиния бромида у человека. Считается маловероятным, что аклидиния бромид, назначенный в рекомендованной дозе, воздействует на фертильность у человека.

Побочные действия:

Наиболее часто встречающимися побочными действиями при применении препарата
Бретарис® Дженуэйр® являются головная боль (6,6%) и назофарингит (5,5%).
Частота побочных действий основана на оценке общих коэффициентов возникновения побочных действий (то есть событий, связанных с применением препарата Бретарис® Дженуэйр®), наблюдаемых при применении препарата Бретарис Дженуэйр в дозе 322 мкг (636 пациентов) при пудовом анализе одного 6-месячного и двух 3-х месячных рандомизированных клинических исследований с контролем плацебо.
Частота побочных действий определена следующим образом: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до < 1/Ю), нечасто (от >1/1000 до <1/100), редко (от >1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000); и частота неизвестна (побочные действия, частота возникновения которых неизвестна, т.е. частоту нельзя оценить, исходя из имеющихся данных).
Инфекционные и паразитарные заболевания
Часто: синусит, назофарингит.
Нарушения со стороны иммунной системы
Редко: реакции гиперчувствительности;
Частота неизвестна: ангионевротический отек.
Нарушения со стороны нервной системы
Часто: головная боль;
Нечасто: головокружение.
Нарушения со стороны органа зрения
Нечасто: нечеткость зрения.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы
Нечасто: тахикардия, ощущение сердцебиения.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Часто: кашель;
Нечасто: дисфония.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто; диарея;
Нечасто: сухость слизистой оболочки полости рта, стоматит.
Нарушения со стороны кожных покровов и подкожных тканей
Нечасто: сыпь, кожный зуд.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Нечасто: задержка мочи.

Передозировка:

Высокие дозы аклидиния бромида могут приводить к симптомам, связанным с антихолинэргическим действием.
Однако, однократная ингаляционная доза аклидиния бромида до 6000 мкг у здоровых добровольцев не приводила к системным побочным антихолинэргическим эффектам. Не отмечалось клинически значимых побочных действий после 7-дневного лечения аклидиния бромидом в дозах до 800 мкг дважды в день у здоровых добровольцев.
Развитие острой интоксикации при случайной передозировке аклидиния бромидом является маловероятным вследствие низкой биодоступности при приеме внутрь и ингаляционном способе дозирования препарата Бретарис® Дженуэйр®.
Лечение: симптоматическое.
Взаимодействие:
Одновременное применение аклидиния бромида с другими М-холиноблокаторами не изучалось и не рекомендуется.
Несмотря на отсутствие исследований in-vivo, применение аклидиния бромида для ингаляций возможно в комбинации с другими лекарственными средствами для терапии ХОБЛ, включая симпатомиметики, бронходилататоры, метилксантины и ингаляционные или пероральные глюкокортикостероиды.
Исследования in-vitro продемонстрировали, что аклидиния бромид в терапевтической дозе или его метаболиты не взаимодействуют с лекарственными средствами, являющимися субстратами Р-гликопротеина или лекарственными средствами, которые мета-болизируются изоферментами цитохрома Р450 (СУР450) и эстеразами.

Особые указания:

Астма
Препарат Бретарис® Дженуэйр® не должен использоваться при астме; клиническиеисследования по применению аклидиния бромида для лечения астмы не проводились.
Парадоксальный бронхоспазм
Как и при другой ингаляционной терапии, применение препарата Бретарис® Дженуэйр® может вызывать парадоксальный бронхоспазм. Если это произошло, то лечение препаратом Бретарис® Дженуэйр® необходимо прекратить и рассмотреть возможность другой терапии.
Усиление симптомов заболевания
Аклидиния бромид предназначен для поддерживающего лечения больных с ХОБЛ и не должен использоваться в качестве препарата экстренной терапии. Если во время лечения аклидиния бромидом у пациента произошло изменение выраженности симптомов ХОБЛ, что потребовало проведения дополнительной экстренной терапии, должна быть проведена повторная оценка состояния пациента и пересмотр тактики лечения.
Влияние на сердечно-сосудистую систему
Профиль безопасности в отношении сердечно-сосудистой системы характеризуется наличием антихолинэргического действия.
Как и другие м-холиноблокаторы препарат, препарат Бретарис® Дженуэйр® следует назначать с осторожностью больным, перенесшим инфаркт миокарда в предшествующие 6 месяцев, с нестабильной стенокардией, впервые диагностированной аритмией в предшествующие 3 месяца, или пациентам, в предшествующие 12 месяцев госпитализированным по поводу сердечной недостаточности III и IV функциональных классов по классификации «Нью-Йоркской кардиологической ассоциации», т. к. такие пациенты были исключены из клинических исследований, а антихолинэргические эффекты могут оказать влияние на течение указанных заболеваний.
Аитшолинергические эффекты
Сухость слизистой оболочки полости рта, наблюдаемая при применение антихоли нэргических препаратов, с течением времени может быть ассоцирована с развитием кариеса зубов.
В связи с наличием антихолинергических эффектов, аклидиния бромид следует назначать с осторожностью пациентам с закрытоугольной глаукомой (несмотря на то, что прямой контакт препарата с глазами очень маловероятен), гиперплазией предстательной железы и обструкцией шейки мочевого пузыря. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах острого приступа закрытоутольной глаукомы и о необходимости прекратить применение препарата и обратиться к врачу в случае их появления.
Препарат Бретарис® Дженуэйр® предназначен для поддерживающего лечения больных ХОБЛ. В связи с тем обстоятельством, что в общей популяции ХОБЛ существенно преобладают больные в возрасте старше 40 лет, при назначении препарата пациентам до 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагноза ХОБЛ.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и другими механизмами
Аклидиния бромид может оказывать влияние на способность к управлению транспортными средствами и другими механизмами. Учитывая возможность развития таких побочных эффектов как головная боль, головокружение, нечеткость зрения, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствам, другими механизмами, а также при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска:

По 30 доз порошка для ингаляции в ингалятор.
По 1 ингалятору в пакет из ламинированной алюминиевой фольги. По 1 пакету с инструкцией по применению в картонную пачку.
По 60 доз порошка для ингаляции в ингалятор.
По 1 ингалятору в пакет из ламинированной алюминиевой фольги. По 1 или 3 пакета с инструкцией по применению в картонную пачку.
1 Каждая выпущенная доза (доза, выходящая из наконечника) содержит 375 мкг аклидиния бромида, эквивалентно 322 мкг аклидиния. Это соответствует отмеренной дозе 400 мкг аклидиния бромида, эквивалентно 343 мкг аклидиния.

Условия хранения:

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года.
После первого вскрытия пакета - 90 дней.

Условия отпуска из аптек:

по рецепту