Реагила капс. 3мг 28 шт. вн

Лекарственная форма

Твердые желатиновые капсулы, размер № 4. Крышечка капсулы - сине-зеленая непрозрачная, корпус капсулы - белый непрозрачный. На корпус капсулы нанесена надпись «GR 3» черным цветом. Содержимое капсул - порошок белого или желтовато-белого цвета.

Состав

Капсулы 3 мг
Действующее вещество: карипразина гидрохлорид 3,27 мг (эквивалентно карипразину 3 мг).
Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный прежелатинизированный, магния стеарат, твердая желатиновая капсула, размер № 4 (крышечка: желатин, титана диоксид Е171, краситель железа оксид желтый Е172, краситель бриллиантовый голубой Е133, краситель красный очаровательный Е129; корпус: желатин, титана диоксид Е171).

Состав

чернил черного цвета для печати: краситель железа оксид черный Е172, шеллак, этанол, вода, пропиленгликоль, изопропанол, бутанол, аммиак водный, калия гидроксид.

Фармакодинамика

Механизм действия
Механизм действия карипразина полностью не известен. Тем не менее, предполагается, что терапевтический эффект карипразина обеспечивается комбинацией частичного агонизма по отношению к D3-, В2-дофаминовым рецепторам (величина Ki 0,085-0,3 нмоль/л в сравнении с 0,49-0,71 нмоль/л, соответственно) и 5-НТ1А-серотониновым рецепторам (величина Ki 1,4-2,6 нмоль/л) и антагонизма по отношению к 5-HT2B- и 5-НТ2А-серотониновым рецепторам и Н1-гистаминовым рецепторам (значения Ki 0,58-1,1 нмоль/л, 18,8 нмоль/л и 23,3 нмоль/л, соответственно). Карипразин обладает низкой аффинностью к 5-НТ2С-серотониновым и альфа1-адренорецепторам (значения Ki 134 нмоль/л и 155 нмоль/л, соответственно). Карипразин не обладает значимой аффинностью к мускариновым холинергическим рецепторам (ИК50>1000 нмоль/л). Два основных активных метаболита, дезметилкарипразин и дидезметилкарипразин, обладают сходным с карипразином профилем связывания с рецепторами и профилем функциональной активности in vitro, как и исходное лекарственное вещество.
Фармакодинамические эффекты
Доклинические исследования in vivo показали, что карипразин в фармакологически эффективных дозах связывается с D3-рецепторами в такой же степени, как и с D2-рецепторами. У пациентов с шизофренией наблюдалось дозозависимое связывание карипразина с D3 и D2-дофаминовыми рецепторами головного мозга (преимущественно в зонах с преобладанием D3-рецепторов) в терапевтическом диапазоне доз в течение 15 суток.
Влияние карипразина на интервал QT изучалось у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством. Были получены данные холтеровского мониторирования ЭКГ в течение 12 часов у 129 пациентов до назначения препарата и по достижении равновесного состояния. Удлинения интервала QT при применении карипразина в дозах, превышающих терапевтические (9 мг/сут или 18 мг/сут), не наблюдалось. У пациентов, получавших карипразин в рамках исследования, не было зарегистрировано ни удлинения интервала QTc на >60 мс от исходного показателя, ни удлинения QTc >500 мс в ходе исследования.
Клиническая эффективность Эффективность при краткосрочном применении
Эффективность карипразина при острой шизофрении изучалась в трех 6-недельных многоцентровых, международных, рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях с участием 1754 пациентов в возрасте от 18 до 60 лет. Первичной конечной точкой во всех исследованиях острой шизофрении было изменение исходной общей оценки по шкале позитивных и негативных синдромов (PANSS) через 6 недель, вторичной конечной точкой - изменение исходной оценки по шкале общего клинического впечатления о тяжести заболевания (CGI-S) через 6 недель. В международном плацебо-контролируемом исследовании с применением фиксированных доз карипразина 1,5 мг, 3,0 мг и 4,5 мг и рисперидона 4,0 мг для чувствительности анализа было продемонстрировано статистически достоверное улучшение первичной и вторичной конечных точек для всех доз карипразина и активного контроля по сравнению с плацебо. В другом международном плацебо-контролируемом исследовании с применением фиксированных доз карипразина 3,0 мг и 6,0 мг и арипипразола 10 мг для чувствительности анализа обе дозы карипразина и активный контроль привели к статистически достоверному улучшению и первичной, и вторичной конечной точки по сравнению с плацебо. В третьем международном плацебо-контролируемом исследовании с применением фиксированных/изменяемых доз карипразина 3,0-6,0 мг и 6,0-9,0 мг обе группы доз карипразина привели к статистически достоверному улучшению и первичной, и вторичной конечной точки по сравнению с плацебо.
Результаты изменения первичной конечной точки обобщены ниже в Таблице 1. Результаты изменения вторичной конечной точки (CGI) и дополнительных конечных точек подтвердили данные, полученные в отношении первичной конечной точки.
Таблица 1. Изменения исходной общей оценки по шкале PANSS через 6 недель в исследованиях обострений шизофрении-выборка ITT
Исходно Среднее± СКО Изменение Среднее МНК (СО) Различия между препаратами и плацебо (95% ДИ) Величинар
Общая оценка по шкале PANSS (модель MMRM)
Исследование RGH-MD-16 (n=711)
Плацебо 97,3 ± 9,22 -13,29 (1,82) - -
Карипразин 1,5 мг/сут 97,1 ± 9,13 -21,27 (1,77) -7,97 (-12,94, -3,01) 0,0017
Карипразин 3 мг/сут 97,2 ± 8,66 -21,45 (1,74) -8,16 (-13,09, -3,22) 0,0013
Карипразин 4,5 мг/сут 96,7 ± 9,01 -23,77 (1,74) -10,48 (-15,41, -5,55) < 0,0001
Рисперидон 4 мг/сут 98,1 ± 9,50 -29,27 (1,74) -15,98 (-20,91, -11,04) < 0,0001*
Исследование RGH-MD-04 (n=604)
Плацебо 96,5 ± 9,1 -14,3 (1,5) - -
Карипразин 3 мг/сут 96,1 ± 8,7 -20,2 (1,5) -6,0 (-10,1, -1,9) 0,0044
Карипразин 6 мг/сут 95,7 ± 9,4 -23,0 (1,5) -8,8 (-12,9, -4,7) < 0,0001
Арипипразол 10 мг/сут 95,6 ± 9,0 -21,2 (1,4) -7,0 (-11,0, -2,9) 0,0008*
Исследование RGH-MD-05 (n=439)
Плацебо 96,6 ± 9,3 -16,0 (1,6) - -
Карипразин от 3 до 6 мг/сут 96,3 ± 9,3 -22,8 (1,6) -6,8 (-11,3, -2,4) 0,0029
Карипразин от 6 до 9 мг/сут 96,3 ± 9,0 -25,9 (1,7) -9,9 (-14,5, -5,3) < 0,0001
ДИ - доверительный интервал; ITT - выборка всех рандомизированных пациентов; МНК - метод наименьших квадратов; PANSS - шкала позитивных и негативных синдромов; СКО -среднеквадратичное отклонение; СО - стандартная ошибка.
*по сравнению с плацебо
Эффективность при длительном применении
Сохранение антипсихотического эффекта карипразина изучалось в долгосрочном клиническом исследовании с рандомизированным прекращением применения препарата. В общей сложности 751 пациент с симптомами обострения шизофрении принимал карипразин в дозе 3-9 мг/сут в течение 20 недель, при этом 337 пациентов получали карипразин в дозах от 3 до 6 мг/сут. После стабилизации состояния пациентов рандомизировали на прием карипразина в фиксированной дозе 3 или 6 мг (n=51) или плацебо (n=51) в двойном слепом режиме на срок до 72 недель. Первичной конечной точкой исследования было время, прошедшее до развития рецидива. К концу исследования симптомы шизофрении возобновились у 49,0% пациентов, принимавших плацебо, и у 21,6% пациентов, получавших карипразин. Таким образом, время до развития рецидива (92 дня в сравнении с 326 днями, на основании 25-го перцентиля) в группе карипразина было достоверно длиннее, чем в группе плацебо (p=0,009).
Эффективность у пациентов с шизофренией с преобладанием негативной симптоматики Эффективность карипразина в лечении шизофрении с преобладанием негативной симптоматики изучалась в 26-недельном многоцентровом, двойном слепом, плацебо-контролируемом клиническом исследовании. Карипразин (диапазон доз 3-6 мг, целевая доза 4,5 мг) оценивался в сравнении с рисперидоном (диапазон доз 3-6 мг, целевая доза 4 мг) у пациентов с шизофренией со стойкой негативной симптоматикой (n=461). 86% пациентов были моложе 55 лет, 54% из них были мужского пола.
Стойкая негативная симптоматика определялась как симптоматика продолжительностью не менее 6 месяцев с высоким уровнем негативных симптомов и низким уровнем позитивных симптомов [(оценка фактора негативных симптомов по шкале PANSS >24, оценка >4 минимум по 2 из 3 пунктов PANSS (N1: уплощенный аффект; N4: абулия; N6: бедность речи) и оценка фактора позитивных симптомов по шкале PANSS <19]. Пациентов с вторичной негативной симптоматикой, например, с симптомами умеренной или тяжелой депрессии и клинически выраженным паркинсонизмом (ЭПС), исключали из исследования. У пациентов и в группе карипразина, и в группе рисперидона отмечалось статистически достоверное улучшение исходной величины первичной конечной точки эффективности -оценки фактора негативных симптомов по шкале PANSS (PANSS-FSNS) (p <0,001). Тем не менее, начиная с недели 14, отмечались статистически достоверные различия (p=0,002) в пользу карипразина по сравнению с рисперидоном (таблица 2). У пациентов и в группе карипразина, и в группе рисперидона отмечалось статистически достоверное улучшение исходной величины вторичной конечной точки эффективности - общей оценки по шкале личностного и социального функционирования (PSP) (р <0,001). Тем не менее, начиная с недели 10, наблюдались статистически достоверные различия (р <0,001) в пользу карипразина по сравнению с рисперидоном (Таблица 2).
Различия в оценках по шкалам общего клинического впечатления о тяжести заболевания (р=0,005) и об улучшении (р <0,001), а также уровень улучшения по шкале PANSS-FSNS (улучшение по PANSS FSNS >30% на неделе 26; р=0,003) подтверждали результаты оценки первичной и вторичной конечных точек эффективности.
Таблица 2 Резюме результатов исследования RGH-188-005
Показатель эффективности Карипразин Среднее МНК Рисперидон Среднее МНК Ожидаемые различия между препаратами 95% ДИ Величина р
Оценка PANSS-FSNS исходно 27,8 27,5 - - -
Оценка PANSS-FSNS на неделе 26 18,5 19,6 - - -
CfB оценки PANSS-FSNS к неделе 26 -8,9 -7,4 - 1,5 -2,4; -0,5 0,002
Общая оценка PSP исходно 48,8 48,2 - - -
Общая оценка PSP на неделе 26 64,0 59,7 - - -
CfB общей оценки PSP к неделе 26 14,3 9,7 4.6 2,7; 6,6 <0,001
CfB (change from baseline) - изменение относительно исходной оценки
Фармокинетика
Карипразин имеет два фармакологически активных метаболита, дезметилкарипразин (DCAR) и дидезметилкарипразин (DDCAR), обладающих сходной с карипразином активностью. Общая экспозиция (сумма карипразина и метаболитов DCAR и DDCAR) достигает 50% от экспозиции в равновесном состоянии приблизительно через 1 неделю ежедневного применения, а 90% от экспозиции в равновесном состоянии достигаются через 3 недели. В равновесном состоянии экспозиция дидезметилкарипразина приблизительно в 2-3 раза превышает экспозицию карипразина, а экспозиция дезметилкарипразина составляет приблизительно 30% экспозиции карипразина.
Всасывание
Абсолютная биодоступность карипразина неизвестна. При приеме внутрь карипразин хорошо всасывается. При многократном приёме препарата максимальная концентрация (Сmax) в плазме крови карипразина и основных активных метаболитов наблюдается приблизительно через 3-8 часов.
Однократный прием карипразина в дозе 1,5 мг вместе с жирной пищей (900-1000 калорий) не оказывал значимого влияния на значения Cmax или AUC (площадь под кривой «концентрация-время») карипразина (AUCo-®увеличивалась на 12%, Cmax снижалась на <5% после приема пищи по сравнению с приемом натощак). Влияние пищи на экспозицию DCAR и DDCAR также было минимальным.
Карипразин может применяться вне зависимости от приема пищи.
Распределение
На основании популяционного фармакокинетического анализа кажущийся объем распределения (V/F) карипразина составил 916 л, DCAR - 475 л, DDCAR - 1568 л, что указывает на широкое распределение карипразина и его основных активных метаболитов. Карипразин (CAR) и его основные активные метаболиты в высокой степени связываются с белками плазмы крови (96-97% для CAR, 94-97% для DCAR, 92-97% DDCAR).
Метаболизм
Метаболизм карипразина осуществляется путем деметилирования (DCAR и DDCAR), гидроксилирования (гидроксикарипразин, HCAR) и сочетания деметилирования и гидроксилирования (гидроксидезметилкарипразин, HDCAR, и гидроксидидезметилкарипразин, HDDCAR). Метаболиты HCAR, HDCAR и HDDCAR впоследствии трансформируются в соответствующие конъюгаты с сульфатом и глюкуронидом. Еще один метаболит, дездихлорофенилпиперазинкарипразиновая кислота (DDCPPCAR), образуется путем деалкилирования и последующего окисления карипразина. Карипразин метаболизируется изоферментом CYP3A4 и, в меньшей степени, CYP2D6 до метаболитов DCAR и HCAR. DCAR далее трансформируется с помощью изофермента CYP3A4 и, в меньшей степени, CYP2D6 в DDCAR и HDCAR. DDCAR в дальнейшем метаболизируется изоферментом CYP3A4 до HDDCAR.
Карипразин и его основные активные метаболиты не являются субстратами Р-гликопротеина (P-gp), транспортных полипептидов органических анионов 1B1 и 1B3 (OATP1B1 и OATP1B3) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Это значит, что взаимодействие карипразина с ингибиторами P-gp, OATP1B1, OATP1B3 и BCRP маловероятно.
Выведение
Карипразин и его основные активные метаболиты выводятся преимущественно посредством печеночного метаболизма. У пациентов с шизофренией после приема карипразина в дозе 12,5 мг/сут 20,8% дозы выводилось почками в виде карипразина и его метаболитов.
В неизмененном виде 1,2% дозы карипразина выводится почками, 3,7% - через кишечник. Средний конечный период полувыведения (от 1 до 3 суток для карипразина и дезметилкарипразина и от 13 до 19 суток для дидезметилкарипразина) не определял время достижения равновесного состояния или снижение концентрации в плазме крови после прекращения лечения. При лечении пациентов карипразином эффективный период полувыведения имеет большее значение, чем конечный период полувыведения. Эффективный период полувыведения составляет приблизительно 2 суток для карипразина и дезметилкарипразина, 8 суток - для дидезметилкарипразина или приблизительно 1 неделю для общего карипразина. Общая концентрация карипразина в плазме крови постепенно снижается после прекращения или перерыва в приеме препарата. Концентрация общего карипразина в плазме крови снижается на 50% приблизительно через 1 неделю и более чем на 90% приблизительно через 3 недели после окончания приема.
Линейность
При многократном приеме экспозиция карипразина и его двух основных активных метаболитов, дезметилкарипразина и дидезметилкарипразина, в плазме крови увеличивается пропорционально терапевтической дозе от 1,5 до 6 мг.
Особые группы пациентов
Нарушение функции почек
Было выполнено популяционное фармакокинетическое моделирование с использованием данных, полученных у пациентов с шизофренией, участвовавших в программе клинических исследований карипразина, имеющих различия функции почек, включая нормальную функцию почек (клиренс креатинина (КК) >90 мл/мин), а также легкую (КК от 60 до 89 мл/мин) и умеренную (КК от 30 до 59 мл/мин) почечную недостаточность. Не было выявлено значимой связи между клиренсом карипразина из плазмы крови и клиренсом креатинина.
Применение карипразина у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК < 30 мл/мин) не изучалось (см. раздел «Способ применения и дозы»).
- Нарушение функции печени
Было проведено исследование, состоявшее из 2 частей, (однократный прием карипразина в дозе 1 мг [часть А] и ежедневный прием карипразина в дозе 0,5 мг в течение 14 дней [часть В]) с участием пациентов с различными нарушениями функции печени (классы А и В по Чайлд-Пью). По сравнению со здоровыми лицами, у пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени было выявлено увеличение экспозиции (C max и AUC) карипразина примерно на 25%. Также была выявлена приблизительно на 45% более низкая экспозиция основных активных метаболитов, дезметилкарипразина и дидезметилкарипразина, при применении карипразина в дозе 1 мг или 0,5 мг в сутки в течение 14 дней.
При многократном приеме карипразина общая экспозиция активных веществ (CAR+DCAR+DDCAR) (AUC и Cmax) у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью (ПН) снизилась на 21-22% и 13-15%, соответственно. При этом по сравнению со здоровыми лицами, если учитывать концентрации несвязанных веществ у пациентов с ПН легкой и средней степени тяжести, общая экспозиция снизилась на 12-13% и увеличилась на 20-25%, соответственно.
Применение карипразина у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью) не изучалось (см. раздел «Способ применения и дозы»).
- Возраст, пол и раса
В популяционном фармакокинетическом анализе клинически значимых различий фармакокинетических показателей (AUC и Cmax суммы карипразина и его основных активных метаболитов) в зависимости от возраста, пола и расы не выявлено. В данный анализ было включено 2844 пациента различных рас, из них 536 пациентов в возрасте от 50 до 65 лет. Из 2844 пациентов 933 были женщины. Данных по применению карипразина у пациентов старше 65 лет недостаточно.
Курение
Карипразин не является субстратом изофермента CYP1A2, поэтому влияния курения на фармакокинетику карипразина не ожидается.
Способность карипразина оказывать влияние на другие лекарственные средства Карипразин и его основные активные метаболиты не индуцировали изоферменты CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4 и не ингибировали изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP219, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 in vitro. Карипразин и его основные активные метаболиты не являются ингибиторами переносчиков OATP1B1, OATP1B3, BCRP, белка-переносчика органических катионов 2 (OCT2) и переносчиков органических анионов 1 и 3 (OAT1 и OAT3) in vitro. Метаболиты DCAR и DDCAR не являются ингибиторами переносчика P-gp, тогда как карипразин ингибирует P-gp в кишечнике (см. раздел «

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

»).